卵巢未成熟畸胎瘤

流行病学：卵巢未成熟畸胎瘤多发生于年轻患者，最小为14个月，最大41岁。其发生率据国外报道，在恶性生殖细胞肿瘤中的发生率占第3位，即其发生率比无性细胞瘤及卵黄囊瘤少见。而国内，有学者根据多家医院资料分析，卵巢未成熟畸胎瘤与无性细胞瘤及卵黄囊瘤的发生率近似。北京协和医院收治的166例恶性生殖细胞肿瘤中，有未成熟畸胎瘤43例、无性细胞瘤18例、卵黄囊瘤70例及混合性生殖细胞恶性肿瘤31例。所以，未成熟畸胎瘤远比无性细胞瘤多见，但其发生率次于卵黄囊瘤。国外及国内各家的报道不一致，其原因可能是病理诊断标准上的差别，但也可能尚有其他原因有待探索。

病因：卵巢未成熟畸胎瘤由来自三胚层的成熟和未成熟胚胎性组织构成，可表现为有1个胚层分化未成熟或分化不完全，亦可表现为(2～3个胚层分化未成熟)。成熟与未成熟组织常混杂。

发病机制：

    1.大体  肿瘤多为单侧巨大肿物，对侧卵巢可合并良性畸胎瘤。包膜光滑，但常与周围组织有粘连或在手术中撕裂。切面多以实性为主，伴有囊性区；偶见以囊为主者，囊壁有实性区域。实性区质软、细腻，有出血、坏死，呈杂色多彩状，有时见骨、软骨、毛发或脑组织；囊性区通常充以浆液、黏液或胶冻样物。

    2.镜下  为来自三胚层的成熟和未成熟组织构成；外胚层主要是神经组织和皮肤，中胚层以纤维结缔组织、软骨、骨、肌肉和未分化的间叶组织多见，内胚层主要为腺管样结构，有时可见支气管或胃肠上皮。这些组织处于不同的成熟阶段，无器官样排列。未成熟组织主要是指神经上皮组织，可形成菊形团或神经管结构(图1)，也可弥漫成片。

    根据肿瘤中这种神经上皮的含量，有学者提出未成熟畸胎瘤的分级方法。这种分级对治疗和预后的判断均有重要意义。

    0级：全部为成熟组织。

    Ⅰ级：有少量不成熟组织(主要是胶质和原始间充质)，可见核分裂。神经上皮少，每一切片中仅限于1个/40倍视野。

    Ⅱ级：有较多未成熟组织，但神经上皮在每一切片中不超过3个/40倍视野。

    Ⅲ期：有多量不成熟组织，每一切片中神经上皮的量占4个或更多/40倍视野，并常与肉瘤样间质融合。

    这一病理分级方法已被广泛应用。也有学者提出按每张切片中神经上皮量占10%者为Ⅰ级，占10%～33%为Ⅱ级，超过33%为Ⅲ级。为了减少分级的不一致性，最近Norris等又提出将此分级合并为低度恶性和高度恶性两类，即无需化疗的Ⅰ级和需术后化疗的Ⅱ、Ⅲ级。这些分级方法都必须建立在充分取材的基础上，应在肉眼形态不同的区域按肿瘤最大径每厘米取材一块。若肿瘤＞20cm，则至少应取20块以上组织检查。

    转移灶的形态和组织分级可与原发瘤不同。有的在腹膜表面形成许多大小不等的结节，光镜下为分化好的神经胶质，称为腹膜神经胶质瘤病。这种种植结节为良性，原发瘤切除后可自行消退。

临床表现：常见症状为腹部包块、腹痛等。因腹腔种植发生率高，60%有腹水。且因腹水而使体质消耗、体重减轻。大多数患者的月经及生育功能正常。

    卵巢未成熟畸胎瘤转移的发生率高，为32%～58%。转移方式多沿腹膜扩散。因此最常见的转移部位是盆腔及腹腔腹膜、大网膜、肝表面、横膈、肠浆膜及肠系膜等。转移灶大多数为表面种植。淋巴结转移也不少见。北京协和医院曾对卵巢未成熟畸胎瘤进行盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结切除17例，5例有淋巴结转移，占29.4%。此5例均为有腹腔内广泛种植转移的临床Ⅲ期病例。临床Ⅰ期曾作淋巴结清扫手术者仅有3例，未发现有淋巴结转移。Norris(1976)组9例尸检材料中，4例有淋巴结转移。FIG0分期以Ⅰ期及Ⅲ期较多。而在Ⅲ期病例中，因转移灶的组织类型不同，其临床病理过程亦有区别。如若转移灶全部为神经胶质，即神经胶质腹膜瘤(peritoneal gliomatosis)，则手术将卵巢原发瘤切除以后留下的广泛散在小灶常可自行消失。或虽未消失而患者可带瘤存活，预后很好。故有人提出腹腔内仅仅有神经胶质者不应列为Ⅲ期。若腹腔内种植转移灶为病理Ⅰ级以上肿瘤，手术未切净或未进行有效的化疗，则病情将继续发展恶化，甚至死亡。因此FIG0Ⅲ期患者，其预后与腹腔内转移灶的组织类型及病理分级有密切联系。

    复发及恶性程度的逆转：

    1.复发率  卵巢未成熟畸胎瘤的复发率高。肿瘤的复发率与手术切除后的辅助化疗有密切关系。手术后4周以内及早应用足量VAC或PVB联合化疗者极少出现复发，而未用化疗或采用的化疗药物及方法不恰当，则复发率很高，可达66.7%～93.8%(表1)，肿瘤还有反复复发的倾向，北京协和医院25例复发瘤手术后又有复发者10例，占40%，故行第3次手术，其中有1例又因再复发而接受第4次及第5次手术。复发部位大多数都在盆腔及腹腔内。同时伴有肝脏复发者14例，占有复发病例的56%。14例中有11例是大型肝表面种植转移(直径8～20cm)，另有1例复发瘤在肺。复发时间多在5～12个月，也有手术后3个月即很快出现复发。有1例初治与复发时间相距7年。Caldas(1992)还报道1例复发时间在原发瘤切除及化疗后11年。此2例复发部位均在肝脏与横膈之间。再手术时均为大型0级畸胎瘤。可能此瘤早已存在，患者直到有压迫症状才来就诊。

    2.复发恶性程度的逆转  卵巢复发性未成熟畸胎瘤尚具有自未成熟向成熟转化的特点。北京协和医院25例复发肿瘤共62次反复手术的结果揭示了这种良性转化的生物学行为，在这62次手术切除的肿瘤中，其原发瘤大多数病理分化为2级，少数为3级或1级。而在复发瘤中，除2例复发时间间隔短肿瘤分级尚未转化，其他绝大多数均向良性转化为O级，个别为1级。国外也曾先后有过有关未成熟畸胎瘤恶性程度逆转的报道，但均为1例或2例的个案报道。尚未见较大样本成组分析来加以证实。不过有学者对22例及3例未成熟畸胎瘤在手术及化疗后行二次剖腹探查时，分别发现其中各11例及1例腹腔内有成熟畸胎瘤，认为二探时发现的成熟畸胎瘤亦即未成熟畸胎瘤良性转化的结果。

    3.促使肿瘤恶性逆转的因素

    (1)时间因素：复发瘤的病理分级与距离第1次手术的时间间隔有密切联系。时间在1年以内者大部分为未成熟型，故短期内复发者瘤细胞仍分化较差。复发越晚，超过一定的时间间隔，即随着时间的推移恶性程度逐渐减低，瘤组织向成熟分化。这种由未成熟向成熟转化的规律性倾向酷似一个正常胚胎的发育成长，有向成熟发展的自然倾向，而这种成熟的发展又需要一定的时间过程。其他作者报道复发性未成熟畸胎瘤的病例虽不多，但也揭示了这种病理分级逆转的时间规律性。

    (2)化疗的影响：Disaia曾报道卵巢未成熟畸胎瘤恶性程度的逆转是由于化疗的影响。但是北京协和医院4例未接受化疗的复发瘤中也有3例有病理分级的逆转现象，Benjamin报道的1例逆转也未曾进行化疗。当然，这些报道的病例数都较小，还不能完全否定化疗的作用。Gersh-enson(1986)曾提出因为化疗抑制了肿瘤内未成熟的组织成分，故留下分化好的成熟组织持续存在。但我们曾见到数例肝脾表面或肝膈间多发性复发肿瘤切除的肿瘤病检，或因手术技术上的困难未能切除而仅做活检者，均显示复发瘤全部为2级或3级未成熟畸胎瘤，并未见到成熟畸胎瘤的成分。手术后虽经不断化疗，未能切除的肿瘤仍继续增长，经过一定的时间间隔再次行手术，手术所见仍为肝表面的巨型肿瘤，但病理检查全部为成熟成分，病理分化为0级组织，而初次手术活检并未见到0级组织，故很难令人信服其良性转化一定是化疗抑制的结果，而并非肿瘤的自然转化。

    (3)细胞遗传学检查：Gibas(1993)曾报道一例卵巢未成熟畸胎瘤病理3级，手术后虽经过化疗，但1年后仍在腹腔内及纵隔部位有肿瘤复发，其病理检查为成熟畸胎瘤。原发瘤及复发瘤在组织学上虽然不同，前者为未成熟畸胎瘤，后者为成熟畸胎瘤。但细胞遗传学分析结果原发灶及复发灶的核型完全相同，都是4号染色体为单体型及1号染色体假双着丝粒。说明化疗后复发肿瘤虽有良性转化，但其核型并未改变，仍保持原发瘤的恶性核型。这1例细胞遗传学的研究，可以说明肿瘤的良性转化并非由于化疗选择性抑制破坏了未分化的未成熟畸胎瘤，而留下成熟畸胎瘤继续生长。所以，有关未成熟畸胎瘤恶性程度的逆转机制，仍有待继续探讨研究。

    4.恶性程度逆转的临床意义  卵巢未成熟畸胎瘤的这种恶性逆转现象过去未被发现，是因为病理为2级和3级的肿瘤恶性程度极高，生长很快，常常在手术后半年内即已复发，故多数作者报道的复发瘤的病理分级仍与原发瘤相同。且肿瘤如再复发则放弃手术，病人在短期内死亡，因而没有机会观察到肿瘤分级的转化现象。所以只有对反复复发的肿瘤多次进行手术切除，使病情暂时缓解而使患者能存活1年或1年以上，肿瘤转化的生物特性才有可能显现出来。

    认识未成熟畸胎瘤恶性程度逆转的生物学行为，有以下实用价值：

    (1)了解肿瘤的良性转化规律，可以使我们对晚期或复发性肿瘤充满信心和勇气，采取一切措施积极进行治疗以延长患者的生命，使肿瘤有足够的时间演变成熟，向良性转化。

    (2)了解未成熟畸胎瘤良性转化所需的时间大约为1年，则可根据这个时间规律估计复发肿瘤的病理分级，作为治疗的参考，如估计已为成熟型畸胎瘤，则不要再采用化疗，因成熟畸胎瘤对化疗不敏感，继续化疗只能增加患者的痛苦，对肿瘤并无助益。

    (3)完成化疗后不必进行二次剖腹探查手术，因为根据时间的规律也可估计腹腔内的情况。时间超过1年，即使尚有残存瘤或复发瘤，也已是成熟型，故此，认识未成熟畸胎瘤的良性转化规律，对于指导临床实践是很有意义的。

鉴别诊断：卵巢未成熟畸胎瘤应与卵黄囊瘤、绒癌相鉴别。

治疗：

    1.治疗原则  卵巢未成熟畸胎瘤是恶性程度很高的肿瘤，如若处理不当死亡率相当高，如果能正确掌握治疗原则，则可使这个恶性程度很高的肿瘤成为完全可治愈的肿瘤。未成熟畸胎瘤的治疗原则：①首先应该进行肿瘤细胞减灭术，尽可能使残存肿瘤≤2cm直径；②手术后必须及早采取有效的联合化疗，能做到这两点即可减少肿瘤复发，提高存活率；③如果以上两点未能满意进行，则常常避免不了肿瘤复发。对于复发性肿瘤，应依据未成熟畸胎瘤恶性程度逆转的规律，结合不同的具体情况制订不同的具体方案。

    2.手术治疗

    (1)手术范围：手术时应首先详细探查，特别是横膈、肝脏表面及腹膜后淋巴结，以进行正确的肿瘤分期。由于肿瘤绝大多数为单侧性，且患者多很年轻，故多主张作单侧附件切除，以保留生育功能。Gershenson(1986)认为既然肿瘤极少累及对侧卵巢，则不必将对侧卵巢剖开探查，以免影响日后卵巢的功能，或引起粘连而影响以后的受孕。北京协和医院对保留一侧卵巢的患者均进行对侧卵巢剖开探查。因考虑未成熟畸胎瘤常合并对侧卵巢囊性畸胎瘤，所以进行探查。在收治的43例未成熟畸胎瘤中，以前或手术当时发现的对侧卵巢囊性畸胎瘤者有7例，占16.3%。另有1例小纤维瘤，而且43例中10例希望生育者有8例受孕。似乎剖开探查对受孕功能的影响不大。如果患者已有小孩，且肿瘤为Ⅱ期或Ⅲ期，则可作双侧附件及子宫切除。大网膜为常见的转移部位，故不论肿瘤期别的早晚均作大网膜切除。腹膜后淋巴结切除是否应作常规，尚无肯定意见。临床Ⅰ期患者不一定作淋巴切除术，Ⅱ期及Ⅲ期患者在条件允许的情况下最好还是作淋巴结清扫术。也有临床学者认为既然经探查淋巴结并不增大，现今又有有效的联合化疗方法可以防止复发，则不必要作常规性淋巴结清扫术。对于已有腹腔广泛种植转移的患者，应尽可能地作肿瘤细胞减灭术而达到肿瘤基本切净。由于肿瘤多为表面种植，很少实质浸润，手术剥除并不困难。Slayton(1985)报道28例卵巢未成熟畸胎瘤手术后采用VAC联合化疗的结果，肿瘤已切净的20例中仅1例治疗失败，而未切净的8例中有4例失败。因而近年来虽然所采用的VAC、VBP、BEP联合化疗效果很好，但手术应将肿瘤切净仍是一个治疗成功的关键，对于广泛种植的病例仍旧可以保留健侧卵巢及子宫。

    (2)复发性肿瘤的手术治疗：未成熟畸胎瘤的复发瘤仍以手术切除为主，再辅以有效的联合化疗。复发性肿瘤常常是大大小小的肿物，广泛散布在腹腔及盆腔内，位于肝脏部位或肝膈之间的大型或中等大小的肿瘤，从外观看来手术切除的难度似乎很大，但不要轻易放弃手术，经过谨慎小心的努力，肿瘤的剥除还是可行的。如果粘连重而不能切净，可留下少量肿瘤组织，手术后进行化疗。亦能收到较好效果。

    (3)对于未能切净的已转化为病理0级的残存肿瘤的手术治疗：对于这类肿瘤，可根据不同的情况酌情处理。

    ①肿瘤体积大、累及重要器官而产生症状，如紧贴肝脏或横膈，出现压迫症状甚至影响呼吸及产生大量腹水；或肿瘤位于肠系膜内，影响肠蠕动功能；或肿瘤紧贴盆壁，压迫输尿管等等这些情况，须及早手术，以解除症状。

    ②患者已在近期内经过多次大的手术创伤，虽然腹腔内尚残存有一些病理0级肿瘤，但肿瘤并不大(直径≤6cm左右)，无症状。可暂时紧密随诊观察，待体质好转再择期手术。

    ③由于个别病例为残存在腹腔内病理0级肿瘤，在一定的时间间隔以后尚有恶变可能。

    虽然成熟型畸胎瘤向腺癌或类癌等恶变的几率不大，但一旦恶变，其恶性程度高、预后差。所以，如果患者一般情况恢复良好后，对残存的已转化为O级的成熟畸胎瘤，也争取切除为宜。

    摘录北京协和医院1例病情摘要如下：

    病例编号26，18岁。因卵巢未成熟畸胎瘤做手术3次。第1次：1982年4月在外院行单侧卵巢肿瘤切除。病检为未成熟畸胎瘤，病理为3级。手术后8个月发现上腹肿物及大量腹水，患者极度消瘦。肝γ照相见肝区有巨大占位性病变，使肝脏受压成一薄片组织包裹在肿瘤外，并有移位(图2)，故于1983年8月在协和医院作第3次手术，行巨型肝表面转移瘤切除，肿瘤直径20cm，手术时膈肌损伤造成气胸，给以相应处理。下腔静脉1cm裂伤作修补。肝脏剥离面出血，很快缝合止血。肿物绝大部分取除。横膈上一片散在结节及盆腔内散在小结节未切净。手术后恢复良好。随诊8年健康情况很好。但盆腔内始终有核桃大肿物，无症状未予处理。第1次手术后未用化疗，第2次手术后曾用少量烷化剂。

    此例第3次手术时肿瘤虽已转为0级，但体积大，在肝脏横膈部位，并产生大量腹水，故必须进行手术切除。但手术后盆腔内核桃大肿物无症状。因患者已反复多次手术，不愿再行手术治疗，加之肿瘤不大，在盆腔内便于检查和随诊观察，故同意患者要求，未予手术切除，做定期随诊观察。

    (4)二次探查手术：Vergote(1990)收集12位作者对卵巢未成熟畸胎瘤进行二次探查术共85例，这85例的临床表现及检查均无肿瘤迹象。其探查结果82例均为(－)，仅有38例在二探时见有成熟性神经胶质，乃作为(－)论。3例二探(＋)者系第1次手术时残留有肿瘤，且病理为3级。故Vergote意见，仅在第1次手术未将肿瘤切净而有残留肿瘤者，才考虑第2次探查术。我们的意见是，对于未成熟畸胎瘤，既然临床检查并无肿瘤复发迹象，则不必考虑二次探查手术。因为即使第1次手术后残存有肿瘤，由于该肿瘤有良性转化的特点，在一定的时间间隔后转化为良性的成熟畸胎瘤，一般生长速度不快，也常常可经体格检查、B超或CT检查测出，不必进行二次探查术。Schwartz(2000)也认为近年来应用联合化疗后极少残存癌，故不推荐二探手术。

    3.化疗  化疗是卵巢未成熟畸胎瘤必不可少的治疗方法，在联合化疗问世以前，未成熟畸胎瘤的存活率仅20%～30%。据国外的报道及北京协和医院近年来的经验，应用联合化疗以后使存活率有很大提高(Gershenson，1986；Micha，1985)。虽然北京协和医院原来并没有采用联合化疗，也曾将存活率自27%提高到94%，但那是通过对复发性肿瘤行反复手术的结果，对病人的创伤较大。因此仍应在初次手术后立刻及早采用联合化疗，防止复发而提高存活率。只是当化疗使用不当而治疗失败时，仍要依据肿瘤良性转化的生物特性，对反复复发的肿瘤进行反复手术，才能使患者免于死亡。

    化疗药物的选择、应用的总疗程数及疗程间隔都有一定的要求，如果没有按照此要求给药，就不能达到治疗效果，这一方面与卵巢卵黄囊瘤的化疗基本相同。临床Ⅰ期病例，由于手术分期有时也不够准确，如腹膜后淋巴结转移，单纯触诊或取少数淋巴结活检，都不一定能说明淋巴结是否有小型或镜检下才可见到的转移，横膈部位探查也可能漏掉一些小型转移结节，故手术后仍给以联合化疗为妥，但可选用反应较轻、疗程较少的联合化疗。如VAC 6个疗程，或BEP、PVB 3个疗程，超过Ⅰ期者可有以下选择：①VAC 12个疗程；②PVB 6个疗程或BEP 6个疗程；③PVB 3个疗程后VAC 6个疗程；药物的选择及疗程数尚可根据病情适当增减。

    也有人用单一多柔比星(阿霉素)来治疗未成熟畸胎瘤，效果好。Vergote(1990)对13例Ⅰ期、1例Ⅲ期未成熟畸胎瘤进行治疗，其中有10例病理分化为3级及2级。均在手术后以单一多柔比星(阿霉素)治疗(60mg/m²，每3周1次)，共8次。全部病例存活(平均85个月)。另有2例Ⅲ期，PVB治疗后又以多柔比星(阿霉素)治疗，亦均存活各11年。作者认为PVB联合化疗的毒性较大，如果手术能将肿瘤切净，以单一多柔比星(阿霉素)治疗的效果也很好。

    近年来有作者对于Ⅰa期未成熟畸胎瘤是否需要化疗进行了讨论和辩论。有认为在现今年代即特别强调手术病理分期的情况下，对于真正的Ⅰa期患者不一定需要术后化疗。并有研究报道小儿未成熟畸胎瘤41例(平均年龄10.8岁)，手术切除后严密观察下不予化疗，有40例保持持续缓解(Marina，1999)。另有报道9例Ⅰa期未成熟畸胎瘤未行化疗者虽有两例复发，但均为良性复发，一例是成熟畸胎瘤，一例乃神经胶质瘤。他们认为即使肿瘤有复发，但在严密监测下，对于小型复发瘤均可及早发现，再予以治疗效果满意。但仍有不少作者持有不同意见，认为手术及辅助化疗既然可治愈几乎全部的Ⅰ期局限肿瘤，则舍此而选择不作化疗的方案应当特别谨慎小心。何况化疗BEP3个疗程的毒性并不很大。美国GOG所研究的93例化疗中，无一例因急性药物反应而死亡。总之，有关Ⅰ期未成熟畸胎瘤手术后化疗的问题需要继续积累经验，对研究对象要经过严格的选择，慎重考虑。

预后：卵巢未成熟畸胎瘤的恶性程度很高。在化疗问世以前死亡率很高，20世纪60年代文献报道存活率仅有20%～30%。有效联合化疗的应用，使未成熟畸胎瘤的预后有了很大的改变，并可望达到100%的存活率。北京协和医院在1967年以前的病例大多数未进行化疗，所治疗的11例存活率为27%。自1968年以后，由于对复发性肿瘤采取了积极的手术治疗，手术时尽可能将肿瘤切净，甚至肝脏部位的大型肿瘤亦予以手术切除。肿瘤反复复发就反复手术治疗，使存活率提高到97%。1984年以后，由于采用了有效的联合化疗，肿瘤很少复发，存活率也维持在97%。Gershenson(1986)报道的未成熟畸胎瘤，手术后未采用有效联合化疗者与采用联合化疗者比较，其4年存活率有显著差异，前者10%，而后者80%以上。

预防：定期体检、早期发现、早期治疗、做好随访。